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解螺旋 解螺旋 2020-08-06



解螺旋公众号·陪伴你科研的第2288天


高分解读 m6A METTL3 SOX2


m6A有多热不用我多说吧?如果你还不知道m6A,请看我们之前的推送《CNS热点、国自然热门,m6A的前世今生》,如果你不了解m6A的重磅数据库,请看我们之前的推送《这个研究热点的重磅数据库!错过真要悔一生》。如果你不知道怎么研究m6A,那么请看我们介绍的这篇文章!

小鹿今天介绍的是中山大学肿瘤防治中心的研究团队于2019年发表在国际知名期刊 Molecular Cancer(IF=15.3)的研究论文,目前被引用次数超过60次。

下面由小鹿来给大家介绍文章的主要内容:

从论文标题,我们也基本可以看出这篇论文的主要研究内容,主角分子为METTL3,表型为tumor progression,机制为m6A-IGF2BP2-dependent。

研究人员先是在TCGA数据库里发现几个WER在结肠癌中有差异表达,然后在他们自己的病人样本里验证了METTL3、YTHDF1、YTHDF2、IGF2BP1、IGF2BP2基因存在差异表达。因为他们发现METTL3在TCGA的大多数肿瘤组织中都是高表达的,所以选定它作为下一步研究的对象。进一步的临床样本研究发现,METTL3在肿瘤复发组织和肝转移组织中表达量更高。结直肠癌(CRC)细胞系中的METTL3也显著增高了不少。

METTL3的高表达也与不良预后和无病生存期密切相关,所以METTL3扮演了oncogene的角色。

为了研究METTL3的下游机制,研究人员选定了2个细胞系:SW480和SW620(因为这俩细胞系的转移能力不一样),METTL3在SW620中高表达。然后比较了在这两个细胞系中基因表达差异和敲降METTL3后m6A甲基化差异。比较两个细胞系的差异,找到了733个高表达且高m6A修饰的PEAK,再比较敲降METTL3后的差异,找到了3393个低表达且低m6A修饰的PEAK。

取交集有192个PEAK,对应158个基因。富集后发现可显著富集到干细胞分化这条通路上。通过对通路内的基因m6A修饰水平进行比较,发现SOX2的m6A修饰水平更高,敲降METTL3后SOX2的m6A修饰水平明显降低,SOX2的mRNA和蛋白量也降低。

然后研究人员进一步研究了相关表型,通过有限稀释法、侵袭实验、细胞活力检测,发现敲降METTL3后,sphere数目、侵袭细胞数目、细胞活力等指标都显著下降,一些干细胞样表面抗原的表达也显著下降。然后用一正一反的实验证明METTL3可以促进CRC的干性。

体外实验做完了,研究人员再在小鼠身上进行了研究。发现敲降METTL3后,小鼠身上的瘤子显著变小了,没有敲降的小鼠身上还出现了肺转移。

小鼠的METTL3、SOX2基因还有干细胞样表面抗原表达也显著降低了。

我们知道m6A起作用需要writer和reader。前面讲的METTL3是writer,那reader是谁呢?RNA Pull down的实验证明是IGF2BP2,不是其他的reader,结合的区域是基因的CDS区,而不是3’UTR区。RIP实验也证明了IGF2BP2和SOX2的mRNA之间的结合。TCGA的共表达也表明两者之间为正相关,敲降IGF2BP2后,SOX2的mRNA和蛋白表达量都显著下降。

论文最后的部分验证了METTL3、IGF2BP2、SOX2临床相关性,并用这三个基因建立了一个Cox回归模型,来预测病人的生存状态。这结果的显著性还是杠杠的啊!

纵览全文,论文作者先是找到了一个既有差异表达,又与生存密切相关的writer,然后通过联合转移这个表型和敲降找到一个下游的通路,再从通路中找到一个被writer调控的分子,然后再找出其中的reader,最后将这三个分子与临床联系起来。

这篇文章里作者是自己测序找到的通路,如果没有钱测序怎么办呢?我们可以通过文章开头讲的m6A2Target找到相关的基因,有数据库帮忙,只要找出writer、reader和基因,结合上表型和临床意义,一个故事就算讲通了。

这篇文献的介绍就到这里,大家可以去原文里学习更多研究的细节,祝大家都有收获!

END

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